背景介绍
BTK全称Bruton酪氨酸蛋白激酶（Bruton’sTyrosineKinase）是一种非受体酪氨酸激酶，是除T淋巴细胞和自然杀伤细胞外所有造血细胞类型中表达的关键信号转导酶。BTK是B细胞表面抗原受体（BCR）通路的关键激酶，负责B细胞内外的信号传导与放大，当机体发生免疫应答时，B细胞信号通过BTK激活，进而调控B细胞的生长、发育、分化与增殖。BTK的异常表达会引起BCR通路异常激活，影响B细胞增殖从而引发一些癌症如非霍奇金淋巴瘤（NHL）和慢性淋巴白血病（CLL）；此外，BCR信号通路异常激活后，可使B细胞功能失调、免疫耐受状态改变，并转化为自身反应性B细胞，分泌大量自身抗体诱发包括类风湿性关节炎（RA）和系统性红斑狼疮在内的自身免疫性疾病。因此BTK被认为是治疗B细胞恶性肿瘤及某些自身免疫性疾病的潜在靶点。针对该靶点开发BTK抑制剂有望通过阻断BCR诱导BTK及其下游信号通路的活化从而导致B细胞生长受抑，并诱导细胞凋亡。
类风湿性关节炎(RA)是一种慢性不可治愈的自身免疫性疾病，长期疾病进展会导致关节畸形和功能丧失，严重情况下会致残，使器官受累，生活质量降低。发达国家中RA在成年人的患病率约为1%。目前治疗主要是依赖早期积极干预，小分子抗风湿病药物已经使许多RA人群受益；然而，对于治疗无效的患者需开发新的治疗药物。
目前，全球已有五款BTK抑制剂获批上市用于血液恶性肿瘤的治疗，包括伊布替尼和阿卡替尼等不可逆共价抑制剂（Figure1）；此外，还有多款抑制剂处于临床及审批的不同阶段。近年来，BTK抑制剂在自身免疫性疾病领域的发展也受到越来越多的