照日格图
《NEJM医学前沿》顾问；NEJM编委（-）
编者按：周日刊登的照日格图专栏，主要围绕医学论文的写作和临床研究的设计、执行等话题，并穿插医学趣谈。
在上一篇文章（《回顾性病例系列研究：选题、设计、实施和论文撰写（8）》）中，我们继续讨论了回顾性病例系列研究中选题的问题，而且重点讨论了突发卫生事件的选题（在此方面可能还需要做点补充）和治疗类选题，包括某些新药适应证外用药的选题。本篇中我们继续讨论治疗类选题和其他选题。对突发卫生事件需要补充的内容，主要是选题内容的种类，这些内容包括：为了诊断、治疗、控制和预防而进行的全面、综合性的描述，以及突发卫生事件与各类原有疾病之间的关系，和相互之间的影响，等等。涉及的范围可能很广，很深。在年底暴发并发生全球性大流行的冠状病*病（COVID-19）的相关文献中，这些类型的选题以及刊出的文章数量之大、涉及面之广和研究深度等均为历史罕见。而在这些大量的文献报告中，绝大部分都有关回顾性病例系列研究。下面我们继续讨论治疗方面的选题问题。我们已经读过的论文中的研究实例说明，对于某些有潜力的治疗手段，因为各种原因而暂停或放弃的治疗方法，经过多方面的考查、了解之后，如果有一定依据表明这些方法仍有潜在的应用价值，只是对于其真正适合的人群或具体的适应证还没有充分了解或掌握，需要进行进一步研究探讨的，可根据一些病例系列提出研究计划。首先进行回顾性病例系列研究，然后开展前瞻性研究，或进行回顾-前瞻性（retro-prospective）研究。有些实例也可以提供一定的参考。对于某些药物或疫苗的研发，因为出现某种严重不良事件而放弃或暂停。但后来又有人继续研究，做了一些改变用途或改变目的的研究，取得成功。例如，沙利度胺就是很好的一个例子。该药最初是作为镇静或安定药开发的。在临床研究时发现用于妊娠女性可引起婴儿严重的先天性畸形，因而放弃使用。但后来有人继续研究这类药，发现该药对于某些肿瘤、麻风以及某些风湿病有一定疗效。对于某些疾病，一些不同类型治疗方法的联合使用尚未进行正式的临床研究，但临床上可能有了一些尝试或巧合使用的情况。如果有一定量的病例和数据，也可以考虑选择这类课题进行研究。例如，各类癌症的化疗和放疗往往有不少比较严重的副作用和不良反应。临床上用一些有一定针对性的药物或疗法来试图减轻或消除这些副作用和不良反应。我们可以从已有的病历资料中找到一些相关病例资料，先行初步研究，如果发现苗头很好，可以提出进行正式的随机对照临床试验。这类选题有个优点，即联合应用的药物都是经过有关部门批准使用的药物，这些药物单独用药的安全性是得到肯定的。但是，无论将不同的西药联合使用，还是将西药与中药联合应用，都要考虑药物相互作用的问题。我们面对的是回顾性病例系列研究，并不是前瞻性研究，因此，只要对患者的病历资料进行仔细的阅读，并做一些相应的文献检索，应当能了解联合用药的安全性相关问题。如果我们发现某个疾病相关的指南中规定的治疗方法有不确定或不明确之处，而且经过临床观察，发现有更好或更合适的疗法，可以先对已有的病例材料进行分析、总结，写成论文，提出有可能通过进一步的研究，使治疗方法变得更加明确和完善。诊断和鉴别诊断类的选题:一般而言，诊断类的病例系列研究论文不如治疗类研究论文多见，但也可以见到一些。国内文献中常可见到这样一些题目：“循环microRNA在血管性认知障碍诊断中的应用”、“基于生物信息学途径认识骨关节炎滑膜的生物学标志物”、“脓*症诊断和鉴别诊断的生物标志物研究”、“尖端扭转型室性心动过速与多形性室性心动过速的鉴别及处理”、“CT影像组学对儿童盆部横纹肌肉瘤和卵*囊瘤的鉴别诊断价值”，等等。预防类的研究，说起来似乎与临床医师的工作离得远一些，但实际上也不一定很远。预防疾病的方法可以分为以下几种：1）疫苗预防，这类方法的研发和使用，都与临床医师的工作关系不太密切。2）公共卫生措施，例如对环境的治理、消除传染病病原体生存、繁殖的环境和中间宿主、切断传播途径等等。3）疫苗以外的保护易感人群的措施，主要是药物预防。第3）种措施，是临床医师可以采用的措施。但是前提是有可以用来预防的药物。这样的例子有不少。例如流感，已经有了特效的治疗药，如奥司他韦和扎那米韦等。在无疫苗可得的地方或时间，急需预防流感时，就可以用这些药进行预防。类似的情况还有一些细菌性疾病，如由脑膜炎奈瑟菌引起的流行性脑脊髓膜炎，就可以用青霉素类抗生素预防，钩端螺旋体病也可用青霉素类抗生素预防。对于可以用药物预防的疾病，可以进行病例系列研究，以初步评价其效果和安全性等。这类研究与其他选题不同之处包括：样本量要较大，应当有合适的对照组。可以有阳性对照，如使用疫苗的组。如果没有疫苗组，有空白对照（即既没有采用疫苗，也没有采用药物的患者）做对照也可。对于预防用药的剂量、疗程，都可以探讨。阅读文献会产生一种印象，预防用药的剂量可能比用同一种药进行治疗的剂量略低一些，用药的时长取决于该疾病流行的状态等相关因素。前面我们谈到了突发卫生事件、治疗、诊断与鉴别诊断、预防这些方面的选题。其他类型选题还包括病原学、发病机制、病理改变等方面的选题。而且从临床研究的角度研究这几个方面的问题，采用回顾性病例系列研究的还比较多。有的研究实际上是跨领域或涉及数个领域的。例如，有作者研究病原学因素与诊断之间的关系[1,2]。发病机制方面的研究可能较少见。临床医学文献中常见研究癌症标志物的文章，其中有许多是回顾性病例系列研究。这类研究有的与诊断有关，有的与治疗有关（主要用于观察疗效），还有的与患者的预后相关，也有与癌症的发生、发展的机制有关的。对于病理改变方面的选题也常可见到。有的以病理形态学改变为主，有的以病理生理学改变为主。关于回顾性病例系列研究选题范围的讨论就到这里。我们在下一篇将讨论病历资料的了解和掌握，以及回顾性病例系列研究设计方面的问题。（未完，待续）参考文献1.PimentelBC,WilleitJ,T?llT,etal.Etiologicevaluationofischemicstrokeinyoungddults:A