B细胞清除策略
CD20抗体
利妥昔单抗（Roche）是FDA批准的第一个B细胞清除的疗法，用于类风湿关节炎（RA）。虽然没有被批准用于多发性硬化症（MS），在系统性红斑狼疮（SLE）临床也失败了，但是还是基于临床经验，被用于这些疾病的治疗。
ocrelizumab（Roche，Ocrevus）一种人源化的抗CD20单克隆抗体于年被批准用于治疗MS，临床实践，在SLE也有效。因为副作用，已经停止了SLE和RA的临床试验。
鉴于许多分泌抗体的B细胞，包括浆细胞，缺乏CD20，但仍保持CD19的表达，针对B细胞恶性肿瘤正在开发的CD19靶向治疗方法，也被探索为自身免疫性疾病的治疗药物。
CD19抗体
Inebilizumab（VielaBio,Inc，国内豪森2.2亿美金引入中国开发权益）。人源单克隆抗CD19抗体是一种增加ADCC抗体，在多种小鼠自身免疫模型中显示出了良好结果，开始早期临床研究。一些自身抗体产生浆细胞，缺乏CD19表达，对于Inebilizumab耐受。
CD52抗体
alemtuzumab(阿仑单抗,CAMPATH)是一种抗CD52单克隆抗体，能消耗T细胞、B细胞和巨噬细胞。alemtuzumab被FDA批准的治疗MS的药物，由于其B细胞消耗特性，其疗效可能很高。
然而，alemtuzumab也与严重不良事件的发生率高相关，这可能是因为治疗导致了广泛的白细胞数量的减少。
正在开发的抗体
CD38抗体（达雷木单抗），CD-ADC药物，indatuximabavtansine，现在被开发用于多发性骨髓瘤，将来可能用于自身免疫性疾病。
靶向B细胞检查点
CD40-CD40L抗体
toralizumab（托利珠单抗），Ruplizumab（BG，Biogen）ABI，阻断CD40-CD40L结合，临床试验被用于SLE，但因为血小板也表达CD40L，引起血管阻塞。第二代CD40L也在开发中。
ICOS-ICOSL抗体
阻断Tfh细胞-B细胞相互作用，治疗自身免疫性疾病。目前正在研制ICOSL(AMG，Amgen)，ICOS(MEDI-)抗体。MEDI-和AMG-均能阻断Tfh细胞-B细胞间的相互作用和自身抗体的产生，并在SLE治疗的临床试验中显示出良好的前景。
CD22抗体
CD22有三种免疫受体酪氨酸抑制基序（ITIM），促进该受体的抑制作用可能对B细胞有较强的抑制作用。然而，使用抗CD22抗体依帕珠单抗epratuzumab(一种被认为能促进CD22功能从而抑制BCR激活的抗体)，并不能提高SLEII期临床试验的响应率。
CD19抗体
抗CD19抗体XmAb含有一个Fc区，该区域被设计成对抑制性的FcγRIIb受体具有更高的亲和力和选择性。因此，XmAb与B细胞上的CD19和FCγRIIb共同作用，使抑制性受体靠近BCR，抑制下游信号。在治疗SLE和IgG4相关疾病的临床试验中，这种双重靶向抗体降低了RA患者B细胞产生的ACPA和类风湿因子。
双特异性抗体
一种同时靶向B细胞抑制受体和B细胞表面受体，来调节B细胞功能的方法，叫做双亲和重靶向双特异性抗体平台（DARTs）。DARTs通过将来自两种不同单克隆抗体的单链可变片段连接在一起，来靶向两个分子。
目前正在开发的一种DART疗法(MGD，MacroGenics)针对B细胞上的FcγRIIb和Igβ，试图破坏BCR信号。该分子处于早期临床试验阶段，可用于RA或其他B细胞和/或自身抗体参与疾病发病。
小分子抑制剂
最后，对B细胞信号分子的抑制，是自身免疫性疾病中消除B细胞活化的一种策略。BCR结合后，酪氨酸激酶BTK启动，导致的B细胞内信号网络活化。Ibrutinib伊布替尼（CilagGmbHInternational和PharmacyclicsLLC共同开发），是一种小分子药物，共价结合BTK抑制其功能，诱导B细胞凋亡。该抑制剂被FDA批准治疗B细胞恶性肿瘤，正在开发用于治疗多种自身免疫性疾病，包括SLE、RA和其他自身免疫性风湿病。
此外BCR下游分子PI3K抑制剂开发也是重要方向。
靶向细胞因子
BAFF
belimumab（贝利木单抗），一种BAFF单抗，阻断其与其三聚体受体结合，被FDA批准用于SLE。降低CD20阳性B细胞和浆细胞，降低dsDNA滴度。
atacicept，TACI胞外段和IgGFc段融合蛋白，临床试验用于SLE。降低总B细胞数量和抗体滴度。阻断BAFF结合，及增殖诱导配体（APRIL,orTNFSF13,anotherBcellstimulatorymolecule）。
IL-6
靶向IL-6在治疗多种自身免疫性疾病方面已显示出一定的疗效。这种细胞因子由多种白细胞产生，促进CD40激活的B细胞分化为浆细胞。RA患者血清和滑膜组织中IL-6浓度升高，克罗恩病、SLE和MS等其他炎症性疾病患者血清中IL-6浓度升高。
常规皮质类固醇和非甾体抗炎药可以治疗IL-6相关炎症。
人源化的抗IL-6R单克隆抗体tocilizumab和人抗IL-6R单克隆抗体sarilumab均被批准用于治疗RA，而另外的IL-6靶向治疗在其他各种自身免疫性疾病的临床试验中显示出了前景。
JAKs通过IL-6R和许多其他细胞因子受体介导信号传递。JAKs的小分子抑制剂被用于RA治疗。
托法替布（tofacitinib）是JAK1和JAK3抑制剂，主要治疗中重度严重活动性RA的药物，其可作为单药使用或与甲氨蝶呤/其他非生物制品抗风湿药物联用。
Baricitinib，巴瑞替尼，JAK1和JAK2抑制剂，作为一种单药或联合甲氨蝶呤，用于对一种或多种缓解病情抗风湿药物（DMARD）缓解不足或不耐受的中度至重度活动性RA成人患者的治疗。
upadacitinib，一种15毫克，每日口服JAK抑制剂，用于治疗对甲氨蝶呤（MTX-IR）反应不足或不耐受的中度至重度活动性RA成人患者。
IL-21
针对IL-21的分子由于其在促进T细胞依赖性B细胞成熟中的作用，正在开发中以治疗自身免疫。NNC-（来自NovoNordisk）(又称NNC0-)是一种抗IL-21中和单克隆抗体，用于治疗RA的II期临床试验。此外，tofacitinib等JAK抑制剂也干扰IL-21信号，因为JAKs介导了IL-21-IL-21受体结合下游的信号活动。
其他经FDA批准的治疗自身免疫性疾病的药物也可能通过抑制B细胞或其效应功能发挥治疗作用。例如，抗α4整合素(CD49d)的人源化单克隆抗体，Natalizumab可抑制白细胞的贩运，并被FDA批准用于治疗MS和克罗恩病。这种抗体也能抑制B细胞的贩运。
多种B细胞效应功能参与了自身免疫性疾病的发病机制，靶向控制B细胞活化的检查点具有治疗潜力。双特异性或三种特异性抗体工程、细胞靶向治疗或其他下一代生物疗法。在未来，这些策略可以被用来针对特定的致病性B细胞亚群或B细胞反应。
参考文献
SamuelJ.S.Rubin，Bcellcheckpointsinautoimmunerheumaticdiseases，NatureReviewsRheumatology，
作者：挑食的免疫喵来源：闲谈Immunology
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