年5月，FrancesHumby等在AnnRheumDis上发表了一项研究，旨在阐明早期、初治RA患者疾病组织中细胞/分子通路的层次结构，并确定其与临床表型和治疗反应/结局的纵向关系。
本期《风湿》，我们特邀南方医医院风湿病科主任肖长虹对上述研究进行点评。
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更好地了解类风湿关节炎（RA）疾病的发病机制有助于发现更有效的治疗方法来抑制结构损伤并改善预后；然而，相当多的患者（约40％）对这些疗法没有反应，并且应答/无应答的机制仍然未知。另外，由于目前不能预测哪些患者将受益于个体化治疗方案，这便是巨大的未满足的临床需求。疾病组织异质性被认为在与不同靶向表达水平和药物药理有关的不完全药物反应中发挥重要作用。在确诊/长期存在的RA中，已描述了不同的组织学和分子亚型。然而，它们与临床表型（如疾病活动/进展）和治疗反应的关系仍然存在争议。年5月，FrancesHumby等在AnnRheumDis上发表了一项研究，旨在阐明早期、初治RA患者疾病组织中细胞/分子通路的层次结构，并确定其与临床表型和治疗反应/结局的纵向关系。
研究共纳入例从未接受过治疗的早期RA患者（症状持续时间12个月），给予DMARD治疗，治疗前和治疗6个月后分别进行超声引导下的滑膜活检。对滑膜活检进行细胞（免疫组化）和分子（美国NanoString公司）特征分析，并与临床和影像学结果进行比较。采用差异基因表达分析和logistic回归方法确定与治疗反应及预测影像学进展相关的变量。滑膜组织的细胞和分子分析首次表明，早期RA存在三个病理学分组：（1）除髓系细胞外，以B细胞存在为主的淋巴髓系细胞；（2）弥漫髓系以髓系为主，缺乏B细胞；（3）以缺乏免疫细胞和普遍基质细胞为特征的寡免疫特征（图1）。图1滑膜组织活检分型
分子标记的纵向相关性表明，髓系和淋巴系相关基因表达的升高与疾病活动度、急性期反应物和6个月时DMARD的治疗反应密切相关（图2）。图2（A）基线临床及组织学参数按三种病理亚型分层，校正为关节类型（n=）。（B）各特征基因评分与临床疾病活动度、自身抗体、急性期反应物及超声指标的相关性分析。*差异有统计学意义。
此外，滑膜淋巴系相关基因表达升高与自身抗体阳性和破骨细胞靶向基因的升高有关，这些基因可预测在12个月时影像学关节损害的进展。寡免疫病理分型的患者主要表现为较轻的疾病活动度和影像学进展。本研究结果表明，在疾病早期存在的不同滑膜病理型具有不同的药物敏感性。此外，研究者证实了特定的滑膜病理型和相关的分子特征与临床表型，疾病的结局/预后，即影像学进展相关，而且特定的分子标记可预测对治疗的反应。这些数据支持在随机临床试验中评估此类生物标记物，目的是通过向特定患者表达特定同源途径来增加对当前生物疗法的反应，提供类似于癌症治疗的医学手段，为RA患者治疗发展驱动/分层方法的机会。
文献来源：HumbyF,LewisM,RamamoorthiN,etal.SynovialcellularandmolecularsignaturesstratifyclinicalresponsetocsDMARDtherapyandpredictradiographicprogressioninearlyrheumatoidarthritispatients[J].Annalsoftherheumaticdiseases,:annrheumdis--.
本期点评专家肖长虹南方医医院风湿病科
本文由英国风湿病学者通过大样本多中心前瞻性研究，首次报道了RA的滑膜组织病理表型以及基因表型与病情进展、血清学改变和治疗应答的相关性。研究共纳入了例未经DMARDs治疗的早期RA患者，在进行DMARDs治疗前和治疗6个月后超声引导下细针穿刺获取关节滑膜，病理分型根据HE染色和淋巴细胞、巨噬细胞、浆细胞的免疫组化染色不同分为3型，即淋巴髓样型（lympho-myeloid，B淋巴细胞灶性聚集）、弥漫性髓样型(diffuse-myeloid，缺乏B细胞的髓系细胞浸润)和寡免疫型（pauci-immune，缺乏各种基质细胞的纤维化）。同时提取滑膜的总RNA，并进行数字式单分子多重基因表达谱分析（nanostring）。结果显示，髓样和淋巴样相关基因表达升高与疾病活动度（包括超声滑膜厚度和PD）、急性炎性反应物以及6个月的DMARDs治疗应答显著相关。淋巴样相关基因表达升高还与血清学抗体阳性相关，而破骨细胞靶点基因表达升高则与12个月后的影像学进展相关。寡免疫型则表现为较低的活动度和影像学进展，且对DMARDs治疗应答最差。此结论也和DMARDs减少炎症浸润的药理机制一致。因此，在通过治疗进行病理干预前，已经存在能预示病情活动度、预后以及治疗应答率的滑膜细胞和分子信号。这是近10年来难得的针对RA滑膜病理与病情相关性的不可多得的大样本前瞻性研究。难能可贵的是还采用了目前最先进的NanoString单分子多基因分析技术，为RA的精准医学研究提供了很好的发展方向。国内更多的是在血液样本中寻找靶分子，从肿瘤学的进展来看，还是要更多从病变局部的病理过程中寻找靶点，今后我们应该大力重视RA的滑膜病理细胞和分子靶点的相关研究。同时，国内开展超声引导的滑膜细针穿刺技术还很少，这也是困扰大样本临床研究的技术障碍。专家介绍
肖长虹
医学博士，教授、主任医师，博士生导师，博士后合作导师
现任南方医医院风湿病科主任。国家中医药管理局重点专科中西医结合风湿病学科带头人。年年曾于意大利利医院风湿免疫科做访问学者。
中国中西医结合学会风湿病专业委员会副主任委员；广东省中西医结合风湿病专业委员会副主任委员；广东省中医药学会风湿病专业委员会副主任委员；《风湿病与关节炎》杂志编委；国家自然基金金评议专家。
主要研究领域和学术成就：1.风湿病中西医结合临床诊治方案；2.中药治疗类风湿关节炎作用机制与新剂型研发；3.风湿病实验动物模型的研究。主持3项国家自然基金金和10余项省部级科研项目，尤其在类风湿关节炎动物模型研究领域有较深的工作积累。共发表论文50余篇。出版专著3部，其中国家规划教材副主编一部。获得*队科技进步二等奖、三等奖各一项。
*此点评内容仅代表专家临床经验
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