来源：医学之声作者：河洛
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风湿免疫性疾病的发病率逐年上升，虽然生物制剂能够取得较好的效果，但因其价格昂贵，所以免疫抑制剂在风湿免疫性疾病的治疗地位依然很重要。但是，免疫抑制剂种类繁多，对于免疫抑制剂的选择对于临床医师来说尤为必要。下面，小编就向大家介绍几个风湿免疫科常见的免疫抑制剂的使用。首先，在免疫抑制剂的使用之前，应注意以下几个问题：1.是否有使用免疫抑制药物的指征2.是否存在使用禁忌症：如感染、过敏等3.选用何种免疫抑制药物最合适应把握的几个使用原则1.权衡利弊：效益大于风险2.遵循现有指南的治疗方案强调治疗方案的个体化：风湿病是一个异质性很强的一类疾病，治疗方案应根据具体的病情特点来制定3.治疗过程要严密监控：观察药物的疗效和可能出现的*副作用，根据病情变化适时作出调整，不能放任不管NO.1甲氨蝶呤（MTX）化学结构：是一种叶酸类似物药理作用机制：尚未完全清楚抗炎作用：（1）上调腺苷，而腺苷是炎症的有效抑制剂；（2）抑制多种炎症因子以及MMP的分泌抗增殖作用：MTX进入细胞后可以在多种细胞上发生多聚谷氨酸化（MTX-PG），从而发挥长期治疗作用。临床适应症：大部分风湿免疫性疾病都有机会使用MTX（1）RA：作为锚定药物（2）SLE：皮肤和关节症状，特别在激素和HCQ疗效不佳者；对肾、血液系统、中枢神经损害等严重SLE病例疗效尚不完全肯定（3）血管炎：MTX联合激素对早期和非致命的血管炎有一定疗效，也可用于部分患者的维持治疗（4）银屑病关节炎：是一种常用治疗药物，剂量较大（5）其他：炎性肌病、系统性硬化、幼年特发性关节炎等剂量和给药方式：起始剂量：5-10mg/w，一次性给药，然后视病情逐步加大剂量。如果口服剂量超过15mg/w，需要考虑间隔服用，分两次相隔6-12小时服用，以提高生物利用度给药方式：口服和非消化道（皮下、肌注和静推）注射MTX的疗效优于口服对于疾病活动明显者，应该推荐注射MTX，待病情缓解后改为口服*副作用及其对策（1）尽管大部分病人MTX耐受性较好，但使用过程仍要严密监测，特别是在使用剂量较大时MTX的一些副作用（如骨髓抑制、口腔炎、消化道反应）是剂量依赖性的，与叶酸缺乏有关，补充叶酸可改善。部分口服出现消化道者改用注射可减轻症状。（2）有些副作用（如肺炎）则是体质性或过敏性的，则需停药。MTX肺部病变主要表现为气短、呼吸急促，干咳和发热，影像学大多表现为间质性渗出，应立即停药，必要时加用激素和支持治疗。（3）MTX流感：服用MTX后出现流感样症状，可通过叶酸治疗、减量、改用注射方式或改变服药时间（睡前服用）等来解决。使用MTX应注意的几个问题：（1）老年患者：起始剂量应酌情减少：5-7.5mg/w，而且最高不要超过20mg/w。必要时根据肌酐清除率调整剂量；（2）注意药物的相互作用：①与HCQ连用时最好加叶酸；②避免与SMZco联用；③与NSAIDs联用时尽量避免使用高剂量MTX（3）肾功能不全患者：轻度者要谨慎使用，宜用小剂量；中重度者禁止使用NO.2环磷酰胺（CTX）剂量和方案CTX在SLE治疗中的研究最为成熟，其他风湿病的治疗方案大多借鉴于SLE。因此，下面以SLE为例探讨CTX的用法：经典的NIH冲击方案CTX开始剂量为0.75-1g/㎡（体表面积），但如GFR少于正常30%，则宜用0.5/㎡。每月冲击一次，持续6个月，然后3个月一次，直至缓解后1年停药；或考虑其他药物维持，如MMF或硫唑嘌呤国内提出的改良方案CTX16-20mg/kg，每2周冲击一次，累积总剂量不超过mg/kg，以后根据病情需要调整冲击间隔时间，但一般可每3个月冲击一次，剂量同前，直至冲击后病情稳定1-2年。欧洲方案超大剂量CTX治疗方案（1）大剂量CTX（每月50mg/kg，连用4d）静脉注射，不移植造血干细胞，只用重组的人G-CSF，治疗8例严重自身免疫性疾病（其中2例SLE）均获得成功，全部患者获得长期缓解。（2）血浆置换后加大剂量CTX（3日内共达1.5-2.25g/㎡）和激素治疗的一组重症SLE，6个月后亦使许多病人获得停药和长期缓解的疗效。国内目前使用CTX的现状：没有统一的剂量和方案NIH方案欧洲方案CTX0.2IVQODCTX0.4-0.6IVQW使用CTX要注意的几个问题不同种族的人群对CTX的反应是有差别的（1）欧洲白人对CTX反应较好，耐受性较差，容易出现*副作用（如出血性膀胱炎），故在白种人中，与高剂量静脉CTX相比，低剂量静脉CTX具有更为理想的疗效/*性比（2）中国人似乎对CTX更加耐受，往往需要较大的累积剂量才能达到较好的疗效，累积剂量相对较大，常常要达8-12g不同个体对CTX的反应和耐受性有所不同对初治者首次可先给予小剂量CTX，如0.2g或0.4g避免*副作用方面措施（1）治疗全称要严密监控，特别对长期连续小剂量给药者更要小心（2）起效后应及时减少激素用量，减少感染（3）采取序贯疗法减少卵巢功能衰竭CTX对卵巢*性与累积剂量，患者年龄和本身卵巢功能有关对高危患者（年龄大于35岁或本来月经异常）最好避免使用CTX，但在一些费用不可的情况下（如经济原因或病情需要），可在严密观察下使用，用尽量少的CTX诱导病情缓解，然后使用硫唑嘌呤或MMF维持治疗。（4）生育年龄男性尽量避免使用CTX（5）对CTX疗效反应要有足够的耐心因狼疮示异质性很强的慢性疾病，病人对药物分反应差异较大，一些病人可能在使用较大剂量CTX的情况下疗效仍不明显，但只要病人能够耐受，继续坚持治疗，达到一定的累积量，大部分病人都能获得满意的疗效N0.3硫唑嘌呤（AZA）临床适应症硫唑嘌呤尽管可应用于多种风湿病，但在治疗以系统损害为主的风湿病（如狼疮肾炎）时疗效不如CTX，在治疗以关节损害为主的风湿病（如RA）时疗效不如MTX，因此不宜常规作为一线药物使用。
由于其作用相对温和，因此在下列情况可考虑使用维持治疗：用于SLE等系统性风湿病的维持治疗，如CTX冲击后的维持治疗。*副作用及其对策（1）硫唑嘌呤最突出的副作用是骨髓抑制，与剂量有关，个体差异较大。个别有特异体质的患者，即使在较小剂量的情况下也可能出现严重的骨髓抑制，大多在用药4-10周左右发生
（2）严重的骨髓抑制多与TPMT活性低或无活性有关，因此，对拟使用硫唑嘌呤者要检测TPMT活性，TPMT活性低者严禁使用（3）TPMT活性与种族有关，美国黑人TPMT活性比白人低17%，华人低TPMT活性者可能更多（4）接受硫唑嘌呤治疗发生白细胞减少者，半数以上TPMT活性和基因正常注意药物的相互作用硫唑嘌呤和别嘌醇合用可能出现致死性药物间相互作用，因此建议尽量避免合用，用其他药物如MMF替代硫唑嘌呤，如确需合用的，应将硫唑嘌呤剂量至少减少2/3。然而，即使是这样，也可能出现骨髓抑制，故仍需严密监测。NO.4钙调磷酸酶抑制剂种类：环孢素和他克莫司药理作用机制：抑制T细胞活化和增殖环孢素的临床适应症：抗风湿治疗中作为二线药物SLE：环孢素降尿蛋白的效果较佳，因此，常用于CTX或MMF效果不佳的顽固性蛋白尿的患者顽固性RA：环孢素联合MTX治疗对顽固性RA有较好的疗效其他：顽固性免疫性血小板减少、炎性肌病、成人Still病、巨噬细胞活化综合征等环孢素的临床禁忌症：近期或曾经患有恶性肿瘤、肾损害、无法控制的高血压、肝功能异常使用环孢素的几点体会：（1）环孢素的主要优势：没有骨髓抑制（2）主要缺点：减药或停药时病情较易反跳，甚至恶化（3）不主张单独使用环孢素行抗风湿治疗，应与其他免疫抑制剂联用，否则减停药后较易反跳（4）在风湿病中，环孢素的浓度不能作为预测疗效或*性的指标，而且也无需常规检测他克莫司：药理作用：同环孢素，且作用强10-倍不良反应：肾、神经、胃肠和心血管*性NO.5吗替麦考酚酯（MMF）临床适应症：（1）诱导缓解：SLE（狼疮肾炎）、系统性硬化、血管炎、炎性肌病以及风湿病相间质性肺炎等疾病（2）维持治疗：狼疮肾炎、血管炎等使用CTX后的维持治疗MMF治疗狼疮肾炎的方案和剂量（欧洲）MMF和CTX在治疗狼疮肾炎方面的疗效比较：（1）①综合近几年文献，MMF（≤3g/d）的疗效不会超过CTX；②国外一项大规模的临床试验显示，综合所有人种，MMF的疗效并不优于CTX，但在黑人和西班牙裔病人中MMF的疗效似乎好于CTX；EULAR：③一项大规模（共例）的前瞻性开放性多中心研究显示，MMF（≤3g/d）治疗SLE的效果并不优于IVCTX（0.5-1.0g/㎡/m）（2）对病情严重（如严重低补体、新月体形成等）或进展很快的患者，应尽量使用CTX，待病情缓解或好转后再转为MMF（3）MMF的优势：与CTX相比较，MMF最大的优势在于没有性腺抑制，同时骨髓抑制和肝脏*性也有所减少但也会诱发严重的感染，特别与大剂量激素长期合用时更要注意（4）种族差异：白种人MMF目标剂量较大，2-3g/d，华人2g/d；非裔美国黑人和西班牙人MMF反应较好NO.6来氟米特（1）治疗RA的疗效已经得到肯定，已逐步用于治疗狼疮、银屑病关节炎、血管炎、IgG4相关疾病等（2）注意肝损害，特别是与MTX等其他具有肝损的药物联用时尤其要小心（3）妊娠是来氟米特绝对禁忌症，需停药6-12个月后才能准备妊娠，必要时进行洗脱总结：把握原则灵活使用扬长避短有机整合两大原则：效益大于风险，治疗方案个体化灵活应用：不过分拘泥于指南推荐的治疗方法，根据病情需要灵活使用或整合原有方法，使之疗效更好，副作用更少。-END-
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