瓜氨酸是一种稀有氨基酸，来源于翻译后酶修饰的精氨基酸残基?年，荷兰Schellekens等将上述由19个氨基酸残基组成的一条瓜氨酸肽链中的两个丝氨酸替换成半胱氨酸，并使半胱氨酸环化成与β-转角结构相似的二硫键，而成功地用酶联免疫吸附试验(ELISA)法检测出RA患者血清中的抗CCP抗体?
目前，抗CCP抗体的检测试验已在临床中推广应用，其在RA的诊断，尤其是在早期诊断中的重要价值已经得到大量临床试验的证实?此外，抗CCP抗体在RA的发病机制，病情进展，治疗监测，预后判断等方面的意义和作用也很受重视?
本文对近年来国际上在此方面的研究进行综述?
1抗CCP抗体在RA发病中的作用
1.1抗CCP抗体与RA危险因素的关系：
RA的病因并未完全阐明?作为其早期诊断的重要指标，抗CCP抗体在RA发病中的作用虽不完全明确，但已有的研究结果已显示抗CCP抗体在RA的发病中扮演了重要角色，并与其它可能的致病因素之间存在一定关系?
吸烟是少数已经明确的可以增加RA发病风险的危险因素之一，Klareskong等和Linn-Rasker等的研究都发现吸烟可使携带某一特定人类白细胞抗原(HLA)-DR基因的患者发生针对瓜氨酸修饰抗原的免疫反应，诱生抗CCP抗体?Pedersen等在-在丹麦全国范围内的研究发现携带易感染SE基因纯合子者，尤其是其中暴露于环境致病因素(如吸烟等)的部分人更容易发展成为抗CCP抗体阳性的RA患者?Pederaen等根据抗CCP抗体阳性与否将RA患者分为两种亚型，调查多种非遗传危险因素在两型患者中的分布情况，结果显示饮酒量与抗CCP阳性率呈负相关；饮用咖啡，口服避孕药以及一级亲属中有精神分裂症患者等因素与抗CCP抗体阳性RA呈强相关；肥胖者发展为抗CCP抗体阴性的RA患者的风险是非肥胖者的3倍；月经初潮年龄与两种亚型RA患者均有相关性，其中初潮年龄≥15岁者发展成为RA的风险为初潮年龄≤12岁者的2倍，研究结果提示抗CCP抗体阳性RA与抗CCP阴性RA可能存在不同的病因和发病机制?
1.2抗CCP抗体在RA发病机制中的作用：
Lundberg等的动物试验发现蛋白质的瓜氨酸化打破了机体天然的免疫耐受机制，并增加了Ⅱ型胶原蛋白的关节炎致病性?Vossenaardei-minaseenzymes的作用下精氨酸残基发生翻译后修饰形成瓜氨酸残基的过程，通常情况下，PAD酶以非活跃性形式存在于细胞内，当细胞死亡后，细胞膜的完整性缺失，胞内PAD酶外流，在细胞外足够高的Ca2+浓度的环境下，PAD酶被激活并导致细胞外蛋白质的瓜氨酸化?
他们认为主要有3种瓜氨酸化蛋白参与了RA的发病：瓜氨酸化纤维蛋白，瓜氨酸化波形蛋白以及瓜氨酸化组蛋白：患者的炎症关节滑膜组织中出现瓜氨酸化蛋白并非RA所特有的，瓜氨酸化蛋白也可以在如骨关节炎，反应性关节炎等其他患者的炎症关节滑膜组织中检出，蛋白质瓜氨酸化是与关节炎症相关的标志而非RA特异性标志，而瓜氨酸化蛋白驱动的瓜氨酸化蛋白特异性B细胞的成熟以及由此产生的抗CCP抗体才是RA所特有的?
抗CCP抗体促在关节炎症持续存在并转化成慢性RA或重症RA；基因因素如HLA-DR4参与决定是否产生抗CCP抗体；抗CCP抗体在RA患者首次出现关节炎前数年即可在血清中被检测出,然而，导致机体产生产生抗CCP抗体免疫反应的起始环节并不清楚?Bang等在RA患者的关节液中发现一种新的致病的瓜氨酸化波形蛋白的抗体，结果其敏感性和特异性分别达到82%和98%，甚至优于传统的抗CCP抗体，提示这种瓜氨酸化波形蛋白类似物在RA的发病中起着重要作用?
2抗CCP抗体在RA疾病发展变化中的作用
2.1抗CCP抗体与RA病情严重性及预后的关系：
Raptopoulou等以及Agrawal等的研究都支持在抗CCP抗体可作为RA病情严重的标志,对判断其预后有意义?Clasnovie等对例RA患者的研究提示抗CCP抗体是RA病情较好的预测因子，其滴度与影像学所示的关节损害相关?周彬等对例RA患者的研究提示抗CCP抗体阳性是发生显著骨质侵蚀的危险因子?
Kogure等对6例RA患者进行了超过5年的追踪，所有患者均未使用过肿瘤坏死因子(TNF)-а抑制剂及他克莫司；检测患者的抗CCP抗体并采用Larsen评分进行影像学评价；结果在追踪期间抗CCP抗体保持高滴度的3例患者中有2例的Larsen评分增高(提示骨质损伤进展)，而另外1例的Larsen评分在观察初始时即增高，相反在抗CCP患者滴度低或阴性的患者中，Larsen评分没有变化，其中1例患者在观察初始时较抗CCP抗体滴度高而随后4年中未被检出，其Larsen评分也没有增高，提示对于判断关节损害预后情况而言，分析抗CCP抗体滴度的变化是有必要的?
Mewar等研究例RA患者抗CCP抗体，类风湿因子(RF)，共享基因(sharedepitope，SE)携带情况等与关节影像学表现的关系，结果显示抗CCP抗体及RF均与关节影像学检查结果的严重性相关，在RF阴性的患者中，SE等位基因与关节影像学检查结果的严重性相关?Quinn等对例病程24个月的RA患者的研究证实第二代抗CCP(CCP2)抗体对血清RF阴性的RA有较高的诊断价值，而且对影像学及关节功能等预后目标具有预测作用?
Meyer等研究监测抗CCP抗体对早期RA患者关节结构破坏的预测作用，选取99例病程1年并且没有使用缓解病情抗风湿药物(DMARD)治疗过的RA患者，随访5年，监测其抗CCP2抗体的滴度和手、足关节影像学Sharp评分，结果提示病程前3年内抗CCP2抗体滴度的变化对病程前5年内出现关节影像学损害进展有预测作用，在病程前3年内出现抗CCP2抗体阳性与基线关节损害以及病程前5年内出现关节影像学损害进展相关；在随访过程中抗CCP2抗体始终阴性患者的关节损害进展较抗CCP2抗体滴度增加的患者轻?
Syversen等对例患者RA患者进行长达10年的追踪,保留其发病初期的血清标本及手关节影像学资料，测定发病初期血清中的抗CCP2抗体滴度并观察其10年后的手关节影像学改变，发现基线血清中抗CCP抗体滴度高者手关节影像学损害进展更明显?
2.2抗CCP抗体在RA治疗检测中的作用和意义：
Mikuls等对66例RA患者的研究发现：在RA的治疗中，病程较短预示抗CCP抗体滴度较显著的降低，治疗显效虽与RF滴度下降有较强的相关性，然而却与抗CCP抗体滴度的降低无明显相关性?
近年来多种生物制剂，尤其是TNF-а抑制剂逐渐应用于RA的临床治疗，有关抗CCP抗体与TNF-а抑制剂疗效关系的研究较多?Bobbio-Pallavicini等用TNF-а抑制剂infliximab(英夫利昔单抗)治疗30例难治性RA患者，测定其治疗前及治疗后30、54周及78周时的血清抗CCP抗体，结果在治疗前有83%的患者抗CCP抗体阳性，治疗30周时阳性率未见明显变化，但观察到抗CCP抗体滴度明显降低；然而在治疗54及78周时再测定血清抗CCP抗体却未见进一步降低，尽管此时其临床表现持续得到显著改善，RF滴度也持续显著降低；该研究结果提示不同的免疫机制参与调控这两种RA相关抗体的产生?
Alessandri等的研究也显示抗CCP抗体及RF滴度的降低与infliximab治疗RA患者临床症状的改善相关?Atzeni等研究TNF-а抑制剂adalimumab(阿达木单抗)治疗RA对自身抗体的影响，选取57例对甲氨蝶呤治疗无反应的RA患者给予adalimumab治疗，测定其基线及治疗6、12个月时的抗CCP抗体，RF，ANA患者为对照，结果显示adalimumab治疗诱导抗CCP抗体以及RF的滴度显著降低，降低程度与治疗反应程度相平行，而对照组治疗后未发现抗CCP抗体及RF的滴度发生显著变化，研究提示adalimumab的治疗反应与抗CCP抗体的滴度下降相关，检测抗CCP抗体及RF的滴度对应用adalimumab治疗的RA患者有意义?然而Yazdani-Biuki等对7例患者予adalimumab治疗9个月却发现血清抗CCP抗体滴度无显著降低?
Chen等比较单纯DMARD治疗及DMARD联合TNF-а抑制剂etanercept(依那西普)治疗RA患者抗CCP抗体滴度的变化情况，研究以90例DMARD治疗，其中的52例加用etanercept，结果治疗3个月后etanercept组患者抗CCP抗体滴度平均较基线水平降低36%，研究提示DMARD联合etanercept治疗RA较单纯应用DMARD治疗可使抗CCP抗体滴度降低更明显，而且其降低滴度与疾病活动性相平行?
近年来，抗CCP抗体一直是有关RA研究中的热点?由于抗CCP抗体在RA诊断中的高度特异性并且可在疾病早期出现，因此有关抗CCP抗体以及蛋白质瓜氨酸化的研究对探讨RA的发病机制有重要意义，目前国外学者对此的研究虽已取得进一步进展，但对蛋白质瓜氨酸化的始动环节以及抗CCP抗体导致免疫系统紊乱的机制和过程仍未能阐明，这将可能成为未来基础的研究方向?
探讨抗CCP抗体与RA的预后和治疗的关系不仅有助于对其病情和治疗效果进行更客观的分析，还有可能为发病机制的研究提供新的线索，已有治疗方面的研究多存在研究样本较小或研究时间较短的问题，结论也并不一致；国外的研究较多集中于新的生物制剂方面，而有关抗CCP抗体与传统DMARD疗效关系的研究很少；国内相关的研究报道极少，但中国有庞大的RA患者群体，抗CCP抗体，瓜氨酸合成蛋白等相关实验医院逐渐推广普及，大量RA患者长期接受传统DMARD治疗,近来多种生物制剂也逐渐在中国上市,我们有条件在研究瓜氨酸化蛋白及其抗体与多种治疗措施及药物的关系等方面进行更多尝试?
作者：医院中医科林宁，广州中医院检验科梁淑慧
转自：IVDpoct
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