PREFACR前言
近年来，国内外成功上市抗体药物大多针对抑制性免疫检查点（如PD-1，CTLA-4等）。另一类针对共刺激性检查点（CD27、CD40、OX40、GITR、ICOS等）的激动性抗体药物也在紧锣密鼓地开发中。其中CD40在免疫系统中扮演重要角色，针对该靶点的抗体有很大的临床开拓空间。
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01CD40靶点介绍
CD40是I型跨膜糖蛋白，其包膜外氨基酸残基与神经生长因子受体（NGFR）、肿瘤坏死因子受体（TNFR）、Fas抗原（CD95）和T淋巴细胞的CD27等高度同源，这些分子组成了TNFR超家族或称NGFR超家族。
CD40广泛表达于免疫细胞表面，包括B细胞、单核细胞、巨噬细胞和树突状细胞，同时也表达于非免疫细胞的表面如上皮细胞、内皮细胞、脂肪细胞、间质细胞（纤维细胞、平滑肌细胞、滑膜细胞、星状细胞等）、血小板。另外，CD40还表达于白血病B细胞上，且在并指状细胞、树突状细胞、胸腺上皮细胞和某些上皮癌细胞表面也有表达。
人CD40配体也称CD，CD40与TNF-α、TGF-β同源，他们共同组成TNF基因家族。CD40L主要表达于活化的CD4+T淋巴细胞表面，提供B淋巴细胞活化所必需的协同刺激信号，在部分CD8+T淋巴细胞、血小板、单核细胞/巨噬细胞、外周血嗜碱粒细胞、嗜酸粒细胞、柱状细胞、B细胞、自然杀伤细胞、树突状细胞、内皮细胞的表面也有少量表达。受体细胞被激活后，表达在细胞表面CD40L随后被切下来流入血液，产生一个仍具有生物活性、可溶性的、三聚态的片段，又称为可溶性CD40L。三聚体结构是其发挥功能的前提条件。引入亮氨酸拉链基序可显著提高可溶性CD40L的生物学活性。
CD40L可共刺激人和小鼠的CD4+和CD8+T淋巴细胞，使CD40L与CD8+T细胞上的CD40相互作用以获得最佳启动效应。CD40-CD40L共刺激途径在胸腺依赖的体液免疫反应中起重要作用，对B细胞激活、分化及记忆的产生至关重要，同时对激活抗原提呈细胞（APC）也非常重要，是T细胞激活的关键。
CD40-CD40L系统通过T细胞和APC细胞的相互作用影响免疫应答，以APC细胞表面的主要组织相容复合物为第一信号，刺激淋巴细胞表达CD40L，后者与CD40结合，激活APC表面的黏附分子，该分子提供激活T细胞的第二信号，放大免疫应答、防止致敏和诱导免疫耐受。
这对共刺激分子对细胞免疫和体液免疫都有调节作用。而CD40-CD40L共刺激途径对多种疾病都有影响，通过对这些疾病的研究发现，这对分子能增强机体的保护能力。病原体可干扰CD40-CD40L共刺激途径从而破坏CD40信号。CD40-CD40L共刺激途径在免疫调节和体内平衡中起重要作用。在炎症反应中，CD40与CD40L在T细胞和其他非免疫细胞中短暂表达，以调节众多细胞与分子的过程，包括细胞及体液的适应性免疫的发生和发展过程。因此，CD40与CD40L参与了众多炎性疾病的病理过程，包括自身免疫疾病、动脉粥样硬化血栓形成、肿瘤及呼吸道疾病。
其中与CD40相关的自身免疫疾病包括以下几种：类风湿性关节炎（CD40不仅与RA中自身抗体的产生有关，而且也由滑膜成纤维细胞直接表达，与CD40L接触，导致炎症介质的产生，如TNF、IL-1b和MMP，导致进一步的炎症和关节破坏）；自身免疫性肾炎；炎症性肠病（IBD的CD40L和CD40在循环和肠粘膜中都有增加。CD40在粘膜和粘膜下的内皮和间充质细胞中强烈过度表达，CD40的表达与UC的临床活性相关）；自身免疫性皮肤病，多发性硬化症等。
CD40-CD40L信号传导对免疫细胞和癌细胞的影响:CD40L在活化的T细胞上表达。CD40-CD40L与巨噬细胞的结合导致TNF-α，一氧化氮合酶和ADCC的产生。CD40-CD40L与树突状细胞和巨噬细胞的结合导致白细胞介素12（IL-12）的分泌，这对T细胞和NK细胞介导的抗肿瘤作用很重要。B细胞上的CD40-CD40L活化支持T细胞免疫和抗体产生。癌细胞也可能直接受到影响，并在CD40激活后发生凋亡。
近年来，随着CD40-CD40L通路机制的逐步清晰，针对该靶点的转化研究也越来越热门。激动性抗体可用于肿瘤的治疗，抑制性抗体则被探索用于治疗自身免疫疾病。本文主要